Гонадотропини. Рискове и странични ефекти при прием на гонадотропини
Публикувано на: 08.01.2006г.

Гонадотропините са хормони, произвеждани от хипофизната жлеза. Те стимулират производството на половите хормони, а така също и на гаметите (сперматозоидите при мъжа и яйцеклетките при жената). Те са също така отговорни и за появата на вторичните полови белези като окосмяването, развитието на мускулите, промените в гласа, растежа на гърдите.

Видове гонадотропини

Съществуват два типа: Фоликулостимулиращ хормон (ФСХ) и Лутенеизиращ хормoн (ЛХ). Гонадотропините се отделят чрез урината. Във фармацията са известни два вида:

Първият, Човешки Менопаузален Гонадотропин (hMG; напр. Pergonal, Humеgon, Repronex, Menopur, Menogon, Merional) е извлечен от урината на жени в менопауза, и вторият Рекомбинантен ФСХ (FSHr) (Puregon, Gonal F), е продукт на генното инженерство.

Човешки Менопаузален Гонадотропин (hMG)

Той е добър източник, както на ФСХ, така и на ЛХ. През менопаузата яйчниците не произвеждат достатъчно естроген. В резултат на това, хипофизната жлеза на жени в менопауза, в опита си да рестимулира нефункциониращите яйчници повишава секретирането на ФСХ и ЛХ. Излишъкът от ФСХ и ЛХ се отделя чрез урината. Урината, използвана за hMG се дестилира, филтрира и пречиства чрез един скъп процес.

Счита се, че ЛХ директно стимулира тъканта, обграждаща фоликулите (яйчниковата строма), което става причина те в отговор да произвеждат мъжки хормони (андрогени). Някои от тези андрогени могат да проникнат в обграждащите яйцеклетката фоликули и неблагоприятно да повлияят върху нейното развитието. Също така е възможно някои от тези андрогени да попречат на правилното развитие на ендометриалната лигавица. В този случай, производството на андрогенни от яйчниците, предизвикано от ЛХ, може да има вреден ефект върху качеството на яйцеклетката и зародиша, а така също и върху възможността за имплантирането на оплодената яйцеклетка в ендометриума (лигавицата на матката).

Рекомбинантен човешки ФСХ (r-h FSH)

Човешкия гонадропин през последно време беше изместен от пречистения ФСХ, получен чрез генното инженерство, което прави възможно бактерия да произвежда този продукт.

Познат като рекомбинантен човешки ФСХ (r-h FSH), той изглежда по-биоактивен отколкото извличания от урината ФСХ като hMG. r-h FSH има предимства също и при лечението на здравословни проблеми, причиняващи стерилитет като яйчници с множество малки кисти (поликистозни яйчници), при които рядко се прилага ин-витро оплождане (IVF).

Вместо въздействие върху хипоталамуса и хипофизната жлеза да произвеждат повече хормони (както е в случая с кломифен), гонадотропините действат директно върху яйчниците и не препятстват действието на естрогена или на ензимите на клетъчната обвивка на фоликулите.

Ако се приложат в достатъчни количества в началото на менструалния цикъл, гонадотропините ще предизвикат зреенето на множество фоликули. Въпреки, че средния брой образувани фоликули от жени под 40 години и с два яйчника след проведена гонадотропинова стимулация е обикновено между 6 и 15, са наблюдавани случаи и на образуване на повече от 50 фоликула.

Тъй като гонадотропините не могат да се абсорбират през стомаха в кръвоносната система, те трябва да се прилагат чрез инжекции, не чрез таблетни форми. hMG трябва да се инжектира мускулно, но r-h FSH може да се прилага подкожно, което прави поставянето на инжекцията по-лесно и по-безболезнено. Обикновено се прилагат от ден 2 или 3 до ден 8 - 12 на менструалния цикъл.

Едно от най-значимите качества на гонадотропините е „ефекта на предпазния клапан” върху овулацията. Без значение колко добре е стимулирана една жена чрез прием на гонадотропини, малко вероятно е тя да овулира докато не получи инжекция Човешки хорион гонадотропен хормон (ЧХГ). Така, ако по някаква причини нсе желае овулация, просто не се прилага ЧХГ.

Рискове и странични ефекти при прием на гонадотропини

Много жени, които приемат гонадотропини, съобщават за болезненост в гърдите, болки в кръста, главоболие, безсъние, подуване и повишена вагинална секреция, която е пряк резултат от повишената секреция на слуз от цервикса (шийката на матката).

Дефекти на лутеалната фаза (недостатъчно производство на прогестерон от жълтото тяло, който да подготви ендометриума за имплантация) също се свързват с прилагането на гонадотропинова терапия. Обаче ендометриална биопсия показва, че развитието на маточната лигавица на пациентки, стимулирани с гонадотропини, се ускорява с няколко дни в сравнение с развитието, което може да се очаква при нестимулиран цикъл. Следователно гонадотропините помагат да се синхронизира развитието на ендометриума (маточната лигавица) с растежа на фоликулите и яйцеклетките. Синхронизацията е изключително необходима като условие за успешна имплантация, защото ин-витро ембрионите обикновено се трансферират в матката няколко дни по-рано отколко ако процесът протича в естествени условия. По тази причина ускореното развитие на ендометриума повишава шансовете на младите ембриони да се имплантират след техния трансфер в матката.

Възможен страничен ефект на прилагането на гонадотропинова терапия е хиперстимулацията, която е заплаха за здравето на жената. Тя включва увеличаване и „омокряне” на яйчниците - състояние при което голямо количество течност прониква в коремната кухина. При случаите, протичащи с усложнения, това може да причини голямо раздуване на корема и дори да застраши дишането. В редки случай бъбреците или черния дроб могат да престанат да функционират и жената може да да спре да отделя урина, което би застрашило нейния живот. В изключително редки случаи кръвта може да загуби способността си да се съсирва. Тези случаи са изключително редки и понякога са причинени от неправилна употреба на гонадотропини. Малка е вероятността тези усложнения да се получат при един правилно контролиран цикъл.

От съществено значение е факта, че гонадотропините не причиняват трайни странични ефекти докато не се постави инжекция с Човешки хорион гонадотропин (ЧХГ) за стимулиране на овулацията. Следователно лекарите разполагат с достатъчно време за да оценят състоянието на жената, и ако се налага, да се въздържат от поставянето на Човешки хорионен хормон (hCG), ако това ще доведе до по-тежки странични ефекти. Такава оценка се прави на базата на иследване чрез кръвен серум на стойностите на естрадиола или ултразвуков преглед непосредствено преди прилагането на hCG. Това предимство предпазва почти всички жени, третирани с гонадотропини (назависимо дали самостоятелно или в комбинация с кломифен) от сериозните рискове на хиперстимулацията.

Вариации в отговора на стимулация с гонадотропини

Някои жени рагират добре на стимулация с относително малки дози гонадотропин. Други се нуждаят от два, три или дори четири пъти по-големи дози за да се постигне същия ефект. В миналото избора на правилната доза се е правил по метода на пробата и грешката. Не е съществувал начин да се предвиди как ще рагира всяка отделна жена на стимулацията. Всяка жена е уникална и може да се очаква тя да реагира по различен начин на гонадотропините. Въпреки това, около 80% от жените реагират адекватно на средното количество инжекции.

Измерва се нивото на фоликулостимулиращия хормон (ФСХ) и естрадиол (E2) в кръвта на жената на втория или третия ден от естествения менструален цикъл на жената, предшестващ ин-витро цикъла. Нивата на хормоните се използват от лекарите за да предскажат начина, по който жената ще реагира на различни методи за стимулация. Счита се, че тези тестове са полезни и при определяне на най-подходящата доза и начин (режим?) на прием на лекарствата. В определени случаи може да се направи тест с кломифен цитрат, който осигурява допълнителна информация за това как жената вероятно ще отговори на дадена доза гонадотропини.

Независимо от тези усъвършенствания, стимулацият за ин-витро е все още „уцели или пропусни” процедура. Например, когато жената е изразходила по-голямата част от своя доживотен запас от яйцеклетки и са и останали по-малко от критичния минимум, тя навлиза във фаза на хормонални промени, известна като климактериум. Климактериума се свързва със загуба на възможността за зачеване, горещи вълни и промени в настроението. Кулминацията е пълното спиране на менструацията между 40 и 55 годишна възраст, процес известен като менопауза. Яйчниците все още призвеждат хормони след менопаузата, но те се секретират по-скоро постоянно отколкото циклично.

Синдрома на хиперстимулация на яйчниците and "Prolonged Coasting"

При някои обстоятелства съществува риск от хиперстимулация. Доказано е, че ако се произведат повече от 30 фоликула в резултат на стимулация и нивото на естрадиол е по-високо от 6,000 пикограма на милилитър, съществува 80% риск от животозастрашаващи усложнения като описаните по-горе. Доскоро единственият начин да се избегнат тези усложнения беше да не се приложи ЧХГ в тези случаи, когато се очаква да се получи хиперстимулация.

През 1993 г. Шер et al докладва за начин цикъла на лечение да продължи, като се избегне всяка значима възможност за хиперстимулация на яйчниците. Този нов метод може да се прилага в случаи, където пациентите са едновременно третирани с гонадотропин - рилийзинг хормон агонист (GnRHa). В случаи, където се очаква настъпването на жестока хиперстимулация, гонадотропиновата терапия се задържа, продължава се с GnRHa и жената се правят ежедневни кръвни проби за нивото на естрадиола докато концентрацията падне до безопасно ниво. По това време се прилага ЧХГ, независимо от броя на развитите фоликули или броя на пунктираните (извлечените при пункцията) яйцеклетки. По този начин тези жени не развиват животозастрашаващи усложнения. Въпреки че нивото на фертилизация на яйцеклетките намалява при използването на този метод, процента на бременностите не се намалява. Този метод е наречен „Prolonged coasting". Той предотвратява прекъснатите цикли и несбъднатите мечти.

В заключение, цялото съдържание на фоликулите се извлича по време на пункцията на яйцеклетките, което намалява вероятността яйчниците да секретират активно. По тази причина сериозните странични ефекти при приложение на гонадотропините е много по-малко вероятно да се наблюдават при жени, подложени на пункция на яйчниците, отколкото при тези, на които не е направена тази процедура.

Когато стимулацията пропадне при първи опит, е необходимо да се направят хормонални тестове за да се удостовери, че жената не е в климактериум, а също така и за да се установят хормонални аномалии или други условия, които пречат тя да реагира адекватно на гонадотропините. Ако жената не в климактериума и не са открити други аномалии, може да се очаква, че тя ще реагира адекватно на коригирана доза гонадотропини. Женския организъм има нужда за да се възстанови от един или два месеца почивка, след което може да се започне нов стимулиран цикъл с коригирана доза.

Нарастване и развитието на фоликулите, зреенето на яйцеклетките, броя на яйцеклетките, които могат да се извлекат и риска от странични ефекти са директно свързани с начина, по който реагира пациента, оценен чрез изследване на нивото на естрогена и/или ултразвукова диагностика. Не зависят пряко от дозата гонадотропини. Следователно е нелогично опасението от прилагането на повишена доза гонадотропини след лош отговор на стандартната доза. Важното е да се следи как реагира пациентката на лекарствата.


Източник: www.sirm.com